Revista >> Octombrie 2018 [Nr. 208] >> Cercetare & Invatamant superior

INCDSB, în avangarda cercetărilor nanotehnologiei bazate pe ADN

Dr. Manuela Elisabeta Sidoroff, director general INCDSB

25 Octombrie 2018

Avansând în aceasta direcție, Departamentul de Bioinformatică al Institutului Național de Cercetare-Dezvoltare pentru Științe Biologice a căutat să identifice soluții și în domeniul medicinei de precizie orientată în tratarea cancerului. Una dintre abordările recente de succes e discutată în continuare.

Soluții computaționale eficiente pentru medicina de precizie
Obiectivul central al medicinei de precizie este adaptarea întregului proces medical (decizii medicale, tratamente, recuperare, mentenanță) la nevoile fiecărui pacient, cu scopul de a optimiza efectele medicale și economice ale tratamentului la acel pacient. Asta implică includerea datelor medicale specifice acelui pacient (date genetice, inclusiv mutații sau niveluri anormale de expresie, date clinice, histograme, scanări de diverse tipuri, istoric medical, etc) în procesul de diagnostic și tratament al acelui pacient și identificarea tratamentului optim. Abordarea noastră pentru medicina de precizie este bazată pe 2 piloni centrali: accesul la seturi masive de date care să ofere un context pentru datele pacientului și construirea și analiza unui model medical individual bazat pe inteligență artificială. Aplicațiile noastre curente sunt în medicina cancerului, cu câteva rezultate interesante pe care le prezentăm pe scurt mai jos.

Punctul de plecare al abordării noastre este colectarea datelor medicale personale ale pacientului. De interes sunt mai ales datele de la nivel genetic și proteomic: gene mutante, gene cu expresie anormală (de exemplu diferențiate față de celulele sănătoase), proteine insuficient produse sau insuficient activate. Folosim aceste date pentru a construi un model medical personalizat în sensul următor. Fiecăreia dintre aceste gene și proteine îi este asociat un nod într-o rețea complexă de interacțiuni. Adăugăm și noduri asociate unor indicatori specifici bolii respective (engl. biomarkers, e.g. gene a căror activare este asociată cu boala sau gene esențiale pentru funcționarea celulelor afectate de acea boală). Date de acest tip au devenit disponibile în ultimii câțiva ani în urma experimentelor bazate pe editare genetică precisă cu CRISP/R. Căutăm apoi toate interacțiunile moleculare cunoscute între aceste noduri, fie direct între ele, fie prin intermediul altor molecule și complexe moleculare cărora le sunt asociate noduri noi în rețeaua pe care o construim. Rezultatul este o rețea complexă de interacțiuni direcționate (engl., directed protein-protein interactions), centrată pe configurația moleculară a pacientului la acel moment.

Această rețea poate ajunge până la zeci de mii de interacțiuni în funcție de cât de multe noduri intermediare decidem să includem în model. Având o astfel de rețea putem apoi formula întrebări legate de combinația optimă de medicamente pentru tratamentul acelui pacient. Mai exact, putem formula următoarea întrebare: ce combinație de medicamente poate conduce prin efecte în cascadă (urmărite în rețeaua de interacțiuni) la inactivarea unor gene esențiale pentru boala respectivă? Din punct de vedere matematic, modelul nostru este un graf orientat. În acest graf putem identifica un set de noduri de „input” corespunzând targeturilor medicamentelor disponibile comercial (sau, mai general, oricărui compus chimic disponibil pentru un eventual tratament experimental). Putem de asemenea identifica un set de noduri de „output” corespunzând genelor esențiale pentru acea boala. Întrebarea formulată mai sus legat de combinații optime de medicamente devine în limbaj matematic o problemă combinatorială legată de drumuri în graful construit pentru acel pacient, de la nodurile de input la oricare dintre nodurile de output.

S-a stabilit recent complexitatea computațională a acestei probleme [4] și s-a construit cel mai rapid algoritm disponibil la acest moment pentru această problemă într-o lucrare care a primit și premiul pentru cel mai bun articol [5] în anul 2016 la principala conferință de biologie sistemică, Computational Methods in Systems Biology. Acest algoritm s-a implementat într-un software liber disponibil documentat [6]. Această soluție a fost aplicată la 3 tipuri de cancer (la sân, la ovare și la pancreas) și s-a demonstrat potențialul ei în contextul medicinei de precizie la cancer. Lucrarea [7] a avut un impact remarcabil și a ajuns în top 100 „cele mai citite articole de oncologie din Nature Scientific Reports în 2017”.

Beneficii multiple
Ce înseamnă această direcție de cercetare pentru actorii principali din domeniul medical? Pentru pacienți înseamnă că datele lor sunt folosite de algoritmi computaționali pentru a le identifica strategia optimă de tratament, bazat și pe datele și experiența a mii de alți pacienți cu aceeași boală. În consecință, datele sunt esențiale pentru tratamentul lor viitor, dar și al altor pacienți. Acest aspect implică o atenție deosebită, ce trebuie acordată accesului generalizat la date, cu toată atenția acordată securității datelor și protejării confidențialității pacienților. Pentru doctori această direcție de cercetare înseamnă că modelarea matematică aduce un suport automat procesului de decizie medical, care le oferă accesul implicit la toate cazurile similare oriunde în lume. Evident, procesul de decizie rămâne la doctor, iar modelul joacă rolul unui instrument puternic de suport computațional. Pentru companiile de farmaceutice abordarea bazată pe modelare matematică sistemică aduce un potențial important de îmbunătățire a eficacității medicamentelor lor, prin optimizarea felului în care sunt folosite în practica medicală. De asemenea, identificarea unor pattern-uri noi în interacțiunile aberante din celulele bolnave și a modului în care diverse sub-componente afectează rețele moleculare complexe pot ajuta esențial în procesul de design al unor noi medicamente.

4. Eugen Czeizler, Cristian Gratie, Wu Kai Chiu, Krishna Kanhaiya, Ion Petre. Target controlability of Linear networks. IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics, 2018, în curs de aparitie.
5. Eugen Czeizler, Cristian Gratie, Wu Kai Chiu, Krishna Kanhaiya, Ion Petre. Controlability of Linear Networks. In: Ezio Bartocci, Pietro Lio’, Nicola Paoletti (Eds.) Proceedings of Computational Methods in Systems Biology, Lecture Notes in Bioinformatics 9859, 67-81, Springer, 2016. Best Paper Award.
6. Krishna Kanhaiya, Vladimir Rogojin, Keivan Kazemi, Eugen Czeizler, Ion Petre. NetContrl4BioMed: A pipeline for biomedical data acquisition and analysis of network controllability. BMC Bioinformatics 2018, 19 (Suppl 7): 185, 2018.
7. Krishna Kanhaiya, Eugen Czeizler, Cristian Gratie, Ion Petre, Controlling Directed Protein Interaction Networks in Cancer. Scientific Reports, 7(1), 10327, 2017. Top 5% most read oncology papers in Scientific Reports 2017.